Таргетная терапия при раке

  1. самое сильное обезболивающее при раке
  2. что делать если одновременно близорукость и дальнозоркость
  3. обезболивающие препараты при раке легких 4 стадии

Плюсы и минусы нового антиракового метода борьбы

Существующие подходы к созданию таргетных препаратов имеют свои ограничения. Нацеленность препаратов на одну молекулярную мишень не всегда эффективна в лечении онкологических заболеваний, поскольку присутствие в большинстве опухолей множества генетических нарушений приводит к наличию в них множества молекул, ответственных за их злокачественное перерождение.

Кроме того, опухоли имеют свои стратегии выживания, поэтому использование одних и тех же препаратов в лечении может приводить к развитию устойчивости к ним опухолевых клеток. Именно поэтому крупные фармкомпании проводят массированные научные исследования новых таргетных препаратов, некоторые из которых имеют принципиально иной механизм действия, чем у широко используемых ныне лекарств. Ниже приведен краткий обзор основных инновационных направлений в создании таргетных препаратов.

Иммунотерапия

Концепция иммунотерапии заключается в использовании различных веществ, стимулирующих иммунную систему в целях борьбы с опухолевыми клетками. В каком-то смысле, одним из первых иммунотерапевтических препаратов был «Герцептин».

Молекулы трастузумаба являются антителами, то есть компонентами иммунной системы, предназначенными как для непосредственной борьбы с «чужеродными» агентами (вирусами, бактериями), так и для «маркировки» пораженных ими клеток.

Связываясь с рецепторами на поверхности опухолевых клеток, молекулы трастузумаба делают их «заметными» для клеток иммунной системы — лимфоцитов, которые распознают их как чужеродные и затем уничтожают.

Подобный механизм известен для многих препаратов антител. Более подробно о механизме уничтожения иммунной системой клеток, «маркированных» антителами как чужеродные, можно прочитать в статье «Антитело: лучший способ распознать чужого» [22].

Однако сегодня в иммунотерапии опухолей существуют стратегии, позволяющие использовать потенциал иммунной системы в значительно большем объеме. Эти стратегии включают в себя: создание генетически модифицированных лимфоцитов, генетически модифицированных вирусов, противоопухолевых вакцин, а также использование ингибиторов контрольных точек иммунного ответа.

Главное отличие нового способа борьбы с раковыми заболеваниями – его полная безвредность в отношении к нераковым клеткам организма. Есть и еще один немаловажный плюс – это более быстрое разрушение раковых клеток.

А это стало возможным благодаря долгому и скрупулезному изучению процесса появления и развития раковых клеток. Разработанные на основе этих наблюдений, таргетные препараты влияют точно на очаги роста.

alt

Но минусы тоже есть — лечебные компоненты разносятся по организму потоком крови – а это уменьшает концентрацию лекарственных препаратов в необходимых местах, но в то же время — позволяет бороться с отдаленными участками метастаз.

Еще в пользу данного метода лечения с раковыми заболеваниями говорит и то, что большинство препаратов имеют таблетированную форму, то есть пациент имеет возможность проводить лечение дома.

Ведущие клиники в Израиле

Естественно, от полученных исследований раковой опухоли будет зависеть и способ лечения, назначаемый врачом. У каждого метода есть свои плюсы и минусы. Только полная картина заболевания помогает назначить оптимальный способ борьбы с раком.

Наиболее привычным методом считается хирургический. Данный метод подразумевает удаление всех опухолевых клеток (когда ее расположение допускает), при этом убирают не только сам очаг распространения, но и ближайшие ткани.

Вторым методом, получившим также широкое распространение, можно назвать лучевую терапию. Здесь с помощью воздействия лучей разрушается раковая структура (некоторые виды рака, например липосаркома, хорошо поддаются такому лечению).

Другим известным способом лечения онкологических заболеваний можно назвать химиотерапию. Здесь с помощью специальных токсинов происходит влияние на очаг раковой клетки, провоцируя ее разрушение. Химиотерапию разделяют на два вида – цитотоксическую (разрушение ракового ядра) и цитостатическую (остановка роста).

Таргетная терапия при раке

Обычно при химиотерапии комбинируют несколько лекарств, создавая, так называемый, «медицинский коктейль», что увеличивает шансы уничтожить опасное новообразование. При химиотерапии лекарственные вещества вводят под кожу, внутривенно или в спинномозговую жидкость. Редко, но иногда используют таблетированные формы.

Химиотерапия при всех своих плюсах (излечение или существенное уменьшение раковых опухолей) имеет и ряд проблем и осложнений, которые возникают по одной простой причине – этот метод лечения не предусматривает какого-либо способа ограничить влияние «медицинских коктейлей» на здоровые клетки.

В сравнении с вышеуказанными способами лечения, таргетная терапия – более щадящий метод, дающий хорошие результаты даже при тех формах заболевания, когда старые методы практически не действуют. Большим преимуществом таргет препаратов можно считать, что их влияние ограничивается больной клеткой, не затрагивая здоровые, и последствия лечения минимальны в сравнении с другими.

alt
Сорафениб применяется при заболевании молочной железы, препятствуя питанию опухоли через гормональные рецепторы.

Таргетная терапия имеет свои особенности при разной локализации рака:

  • Опухоль молочной железы требует применения таких препаратов: «Тамоксифен», «Торемифен», «Фулвестрантом», «Сорафениб». Эти лекарства имеют различные механизмы воздействия, но одну цель — снизить поступление эстрогена и прогестерона в опухоль, чтобы они не связались с гормональными рецепторами, поскольку опухоль зависит от женских половых гормонов.
  • Рак почек включает такие таргетные медикаменты: «Авастин», «Нексавар», «Торисел». Терапия направлена на предупреждение формирования сосудистой сети в опухоли, чтобы не возникло распространения метастазов по кровеносной системе. Если заблокировать капилляры в образовании, клетки не смогут делиться, размножаться и со временем погибают.
  • При карциноме легких назначают «Авастин», «Сорафениб», «Эрлотиниб» с целью остановки роста новообразования, профилактики метастазирования и инвазии рака. Диагностика опухоли легкого часто происходит, когда операция невозможна. Тогда таргетная терапия улучшает состояние пациента и предотвращает распространение опухолевых клеток.

Положительные стороны таргетного лечения:

  • Отсутствие влияния лекарственных средств на нормальные клетки организма пациента.
  • Возможность отменить химиотерапию.
  • Вариант прохождения терапии дома, поскольку медикаменты выпускаются в таблетированной форме.
  • Высокая результативность на ранних этапах лечения.
  • Возможность комбинирования с другими способами терапии.
  • Каждый препарат влияет на отдельное звено опухолевого процесса, поэтому можно корректировать лечение.
  • Улучшение состояния больного в случае неоперабельного рака или невозможности применения химиотерапии или облучения.

таргетная терапия

К минусам относится высокая стоимость лекарственных средств и необходимость проведения ряда диагностических мероприятий для правильного подбора медикаментов, что также составляет значительную цену. Этот метод лечения применяется только при раке легких, почек, молочной железы, кожи, меланоме, что сужает круг назначения.

Побочные эффекты таргетной терапии

В настоящее время известно, что причинами возникновения и развития заболеваний могут быть нарушения в клетках на молекулярном уровне. Известно также и о различиях в молекулярных механизмах, лежащих в основе различных заболеваний.

Именно эти знания являются базисом, на котором основывается таргетная терапия. Однако такие закономерности стали известны только благодаря фундаментальным исследованиям биологии клетки, а также появлению точных методов диагностики отклонений у больных людей.

Появлению первых таргетных препаратов предшествовала целая эпоха, в которой эмпирический поиск эффективных лекарственных средств шел параллельно научному поиску закономерностей, лежащих в основе их механизма действия.

Выход на новый уровень эффективности в лечении заболеваний связан с появлением искусственно синтезированных химических лекарственных препаратов. Первый такой препарат был получен в лаборатории немецкого ученого, Нобелевского лауреата Пауля Эрлиха.

Эрлих занимался поиском эффективных лекарственных средств для лечения инфекционных заболеваний. Он первым предложил термин «химиотерапия», под которым подразумевал направленное действие химических веществ на болезнетворные микроорганизмы (в настоящее время под этим термином понимают воздействие на раковые клетки цитотоксическими препаратами, о которых речь пойдет ниже).

Гипотезы Эрлиха могут служить прообразом современных представлений о передаче биологического сигнала в живых клетках. Он предположил, что на внешней стороне клетки существуют «восприимчивые боковые цепи», способные связывать токсины.

Таргетная терапия при раке

Впоследствии Эрлих развил свою теорию до почти современного понимания, ввел понятие клеточного рецептора (заменив им термин «восприимчивая боковая цепь») и постулировал возможность связывания рецепторов с конкретными химическими веществами. Исследования Эрлиха были революционными для своего времени.

В своей франкфуртской лаборатории Эрлих занимался проверкой эффективности в борьбе с инфекциями сотен различных химических соединений, тестируя их на лабораторных животных и отбирая наиболее эффективные (рис. 1).

Те химические соединения, которые в лабораторных условиях показывали свою эффективность, могли быть затем модифицированы на следующем этапе разработки с целью улучшения эффективности соединения или снижения его побочных эффектов.

Такой систематический подход подбора химических веществ методом их тестирования на лабораторных животных был в каком-то смысле прообразом скрининга — современного метода поиска эффективного лекарственного препарата, заключающегося в тестировании огромного количества химических соединений на биологических системах.

Пауль Эрлих

Рисунок 1. Пауль Эрлих в своей лаборатории во Франкфурте

«История антибиотиков»

Эрлих предположил, что можно создать лекарство, действующее подобно пуле, выпущенной из пистолета и прицельно бьющей по определенной мишени [1]. Эта концепция, названная им «волшебной пулей» (magic bullet), предвосхитила почти на век появление современных теоретических представлений о наличии в клетках мишеней для прицельно воздействующих на них лекарств.

Эрлих пытался применить свою концепцию «волшебной пули» к лечению рака. Однако поскольку в его время причины возникновения раковых заболеваний были практически неизвестны, создать волшебную пулю, поражающую раковые клетки, ему не удалось.

В разработке первых противораковых химиотерапевтических препаратов огромную роль сыграло изучение последствий применения химического оружия во время войны. В 1917 году позиции англо-французских войск неподалеку от маленького бельгийского городка Ипр были обстреляны минами, содержащими бесцветную маслянистую жидкость с резким удушливым запахом, напоминающим запахи горчицы, чеснока или жженого хрена.

Это было первое применение горчичного газа немецкими войсками в ходе Первой мировой войны. Последствия этой военной атаки были ужасающими. Горчичный газ (названный также ипритом) вызывал смертельные поражения дыхательных путей, ожоги, волдыри и слепоту [2].

Однако он давал и более специфические эффекты, отмеченные американскими исследователями Эдвардом и Хелен Крумбаар. В 1919 году вышла статья Крумбааров, в которой они обобщили данные исследования изменений, произошедших в тканях и клетках солдат, выживших после поражения ипритом.

Они обнаружили значительное снижение клеток костного мозга и подавление их деления [3]. Способность иприта подавлять деление клеток отмечалась и в других исследованиях. В дальнейшем накапливающиеся научные данные о последствиях поражения горчичным газом, подвели исследователей к идее возможного использования его свойств для подавления неконтролируемого деления раковых клеток.

волдырей, ожогов, поражения носоглотки и дыхательных путей. Эффект внутреннего введения аналогов горчичного газа был более специфичен: почти полное исчезновение лейкоцитов крови и клеток костного мозга — эффекты, подмеченные еще Крумбаарами.

Луис Гудман и Альфред Гилман

Рисунок 2. Американские фармакологи Луис Гудман (слева) и Альфред Гилман (справа). Пионеры в области исследований применения химиотерапевтических препаратов в лечении опухолевых заболеваний.

U.S. National Library of Medicine и From the field of battle, an early strike at cancer

Получалось, что найденное вещество специфически уничтожает строго определенные клетки и ткани и не затрагивает остальной организм. Возможно ли его использование для уничтожения раковых клеток, поражающих именно эти области организма?

Гудман и Гилман начали тестировать азотистый иприт, вводя его мышам со злокачественными опухолями лимфатических узлов. Убедившись, что это приводит к уменьшению, а иногда и полному исчезновению опухолей, Гудман и Гилман приступили к испытаниям на людях.

таргетная терапия

Их опыты на пациентах-добровольцах оказалтись успешными — введение иприта вызывало значительное уменьшение, а иногда и полное исчезновение опухолевых масс. Победа над раком не была полной: спустя время опухоли неизбежно возвращались, причем с повторным появлением они становились более устойчивыми к воздействию терапии [4].

Однако все же это был успех, за которым последовала разработка и внедрение целого ряда химиотерапевтических препаратов для лечения различных видов рака.

Создание первых химиотерапевтических препаратов было огромным рывком вперед в лечении различных видов рака. Однако очень скоро стало ясно, что использование этих так называемых цитотоксических препаратов (то есть препаратов, являющихся ядом для клеток) имеет очень серьезные недостатки.

Поражая не только раковые, но и нормальные клетки организма, цитотоксические препараты вызывали массу побочных эффектов. А низкая эффективность в лечении самых распространенных видов рака привела к широко распространенной в 1980-х годах практике лечения онкологических больных мегадозными комбинациями этих клеточных ядов.

В попытках опытным путем найти наиболее эффективные комбинации цитотоксических препаратов, онкологи 1980-х накачивали больных лошадиными дозами коктейлей из ядовитых лекарств. Естественно, такая практика приводила к чудовищным побочным явлениям, и, к сожалению, далеко не всегда была эффективной [5].

Таргетная терапия при раке

Чтобы создать лекарства, способные к строго специфическому уничтожению раковых клеток, медицинской науке требовались новые знания — о молекулярной биологии раковой клетки. В конечном счете, именно понимание молекулярных механизмов, лежащих в основе развития раковых заболеваний, привело к созданию в конце XX века лекарств нового поколения — таргетных препаратов.

Первый таргетный препарат для лечения рака появился в 1997 году, однако механизм действия широко известных до этого события препаратов точно так же состоит в воздействии на определенную «мишень» (или «мишени») в клетках.

В соответствии с современными научными представлениями, по принципу таргетного воздействия работает любой из реально действующих препаратов. Другое дело, что «мишени», на которые нацелено воздействие тех или иных препаратов, не всегда хорошо изучены, как не всегда известен и механизм действия лекарственных средств.

Хорошей иллюстрацией к сказанному является механизм действия всем известного аспирина. Ацетилсалициловая кислота, или аспирин, — лекарственное средство, известное с девятнадцатого века. Однако механизм его действия раскрыли только во второй половине века двадцатого.

Механизм действия аспирина в тромбоцитах

Рисунок 13. Механизм действия аспирина в тромбоцитах. Аспирин связывается с ферментом циклооксигеназой, необратимо ингибируя его действие. Это «обрывает» последовательность в цепи реакций, приводящих к образованию простагландина и тромбоксана — веществ, участвующих в воспалительном процессе.

Structural biochemistry / Aspirin

Как можно видеть, аспирин действует опосредовано — его мишенью является фермент циклооксигеназа. Необратимо ингибируя этот фермент, аспирин обрывает последовательность в цепи дальнейших биологических реакций, отключая, таким образом, синтез веществ, участвующих в воспалительном процессе.

Похожим образом работают и другие таргетные препараты. Сущность их действия, как правило, заключается в отключении того или иного звена в цепочках последовательных биологических реакций.

Цепочки последовательных биологических реакций в клетках более известны как молекулярные сигнальные пути. В клетке существует огромное количество различных молекулярных сигнальных путей, которые к тому же сложным образом взаимосвязаны между собой (рис. 14).

Основные молекулярные сигнальные пути в клетке

Рисунок 14. Основные молекулярные сигнальные пути в клетке

[34]

Каждый из молекулярных сигнальных путей играет в клетке свою роль. Активация того или иного из них может вызывать биосинтез различных соединений, блокировать или, наоборот, запускать процессы роста и деления, или даже вызывать процесс запрограммированной гибели клетки — апоптоз.

Иммунотерапия

Таргетная терапия метастатического рака лёгких (немелкоклеточного)

  • EGFR (чаще всего встречается у некурящих, азиатов и американцев) – чувствительна к афатинибу, эрлотинибу, гефтинибу;
  • ALK, ROS1 (у молодых и некурящих пациентов) – используется кризотиниб;
  • RAS (KRAS, NRAS и HRAS) – в зависимости от выявленного подвида мутации могут использоваться селуметиниб, траметиниб, комбинация эрлотиниб тивантиниб, ридафоролимус;
  • HER2 (чаще у женщин и некурящих) – частичный терапевтический эффект при использовании комбинации трастузумаба и цитостатика, афатиниба, нератиниба, темсиролимуса;
  • BRAF (у курильщиков) – дабрафениб;
  • FGFR1 (у курильщиков) – данная мутация ассоциируется с неблагоприятным исходом заболевания; используется препарат BGJ398.

him_t3.1.jpg

Эффективность таргетной терапии при выявлении других мутаций пока не доказана, проводятся дальнейшие исследования.

Точная диагностика – половина успеха

Постановка правильного диагноза – определение формы, стадии заболевания помогают назначить оптимальное лечение. Особенно важен точный диагноз при назначении лекарственных форм таргетной терапии. Индивидуальный подход к каждому диагнозу позволяет надеяться на успешное избавление от заболевания. Знание всех нюансов болезни поможет правильно назначить терапию.

Сама диагностика болезни состоит из нескольких направлений:

  1. Сбор данных анамнеза;
  2. Выяснение клинической картины заболевания;
  3. Инструментальная диагностика;
  4. Итог лабораторных исследований.

Ко всем вышеперечисленным способам диагностирования можно еще добавить рентгенологический метод, биопсию, эхографию, компьютерную томограмму. При спорных случаях назначают лапаротомию.

Что надо знать о раке, причины его появления

При использовании иматиниба мезилата (Гливек) гематологический эффект достигается у 90-95 % больных в хронической стадии и у 30 % — при бластном кризе, при этом у 50% больных с возвратом в хроническую стадию болезни.

У больных НХЛ, отличающимися большим разнообразием вариантов, использование ритуксимаба дало возможность улучшить прогноз и результаты лечения.

Введение в практику бортезомиба (Велкейд) позволило изменить тактику ведения больных с множественной миеломой и повысить эффективность лечения.

Применение дазатиниба и нилотиниба открыло определенные возможности для больных ХМЛ и Ph острым лимфобластным лейкозом (ОЛЛ), устойчивых к иматинибу.

Реально изменились современные подходы к терапии НЕR2-позитивного РМЖ. Гиперэкспрессия или амплификация гена HER2 обнаруживаются у 20-30 % общей популяции больных РМЖ и ассоциируются с агрессивным течением заболевания, высоким риском метастазирования и низкой выживаемостью, т. е. являются абсолютно неблагоприятным прогностическим признаком.

Применение трастузумаба в виде монотерапии у больных с метастатическим HER2-позитивным РМЖ эффективно в 15-35% случаев, в комбинации же с классическими цитостатиками — таксанами, производными платины, винорелбином, гемцитабином, капецитабином — дает выраженный клинический эффекту 40-78% больных, достоверно повышая не только эффективность и продолжительность ремиссии, но и общую выживаемость больных.

В крупных многоцентровых рандомизированных исследованиях показано, что использование трастузумаба в адъювантной терапии ранних форм НЕR2-позитивного РМЖ уменьшает риск рецидива заболевания и увеличивает 3-летнюю безрецидивную выживаемость, снижая относительный риск рецидива и метастазов на 36-58% и риск смерти от опухоли на 34% (относительный риск 0,66).

Дополнительные перспективы открывает для больных с HERZ-позитивным раком молочной железы возможность применения двойного ингибитора тирозинкиназ рецепторов HER1 (EGFR1) и HER2 (EGFR2) лапатиниба (Тайверб).

Таргетная терапия стала основой современной лекарственной терапии стромальных опухолей желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) (gastro intestinal stromal tumors, GIST), совершенно не чувствительных к классическим цитотоксическим препаратам.

Эти соединительнотканные опухоли, встречающиеся достаточно редко — 10-15 случаев на 1 000 000 человек, характеризуются мутациями гена c-Kit и образование мутантного трансмембранного тирозинки-назного рецептора стволового фактора роста — Kit (регистрируются у 85% больных), а также мутациями рецептора тромбоцитарного фактора роста альфа (PDGFRA), которые обнаруживаются у 10-15% больных.

Мультитаргетный ингибитор тирозинкиназ иматиниб (Гливек) способен блокировать рецепторы Kit и PDGFRA и, соответственно, высокоактивен при GIST. Использование иматиниба позволяет контролировать рост опухоли более чему 90% больных и в настоящее время считается общепризнанным стандартом современного лечения GIST.

alt

В последние годы появились данные о противоопухолевой активности при GIST сунитиниба — другого мультитаргетного ингибитора тирозинкиназ, способного ингибировать тирозинкиназные рецепторы Kit и PDGFA. При иматиниб-резистентных GIST применение сунитиниба увеличивает время до прогрессирования в 4 раза и выживаемость до 20 мес.

Современная терапия GIST строится на использовании таргетных препаратов: иматиниба в качестве первой линии и сунитиниба в качестве второй линии терапии для лечения больных с метастатическим процессом.

Кроме того, доказана целесообразность адъювантной терапии иматинибом после радикальной операции у больных с локализованными GIST, а также изучаются возможности использования сунитиниба в качестве адъюванта.

Исследования последних лет, доказавшие противоопухолевую активность при светлоклеточном раке почки бевацизумаба (Авастин), сунитиниба (Сутент), сорафениба (Нексавар) и ингибиторов киназы темсиролимуса (Торизел) и эверолимуса (Афинитор), позволили разработать новый алгоритм терапии метастатического рака почки.

Последовательное использование таргетных препаратов позволило увеличить время до прогрессирования и медиану выживаемости больных метастатическим раком почки, т.е. появилась реальная возможность продлить стабилизацию опухолевого процесса у этой ранее совершенно бесперспективной группы больных.

При ПКР головы и шеи, в 80-100% случаев характеризующемся повышенной экспрессией EGFR, применение MICA к EGFR1 цетуксимаба в сочетании с традиционной химиотерапией 5-фторурацилом и лейковорином либо с лучевой терапией стало современным стандартом, достоверно увеличивающим общую и безрецидивную выживаемость больных.

Возможности лечения больных метастатическим КРР существенно изменились за последнее десятилетие. В ряде рандомизированных исследований показано, что включение в состав комбинированной химиотерапии таргетных препаратов бевацизумаба, цетуксимаба, панитумумаба улучшает результаты терапии.

Современная терапия метастатического КРР включает в себя последовательное и комбинированное использование всех активных при этом раке противоопухолевых препаратов — фторпроизводных пиримидина, оксалиплатина, иринотекана, бевацизумаба, цетуксимаба, что позволяет увеличить медиану выживаемости этих пациентов от 8 мес.

При НМРЛ используют ингибиторы тирозинкиназы EGFR гефитиниб и эрлотиниб, а также ингибитор VEGF бевацизумаб; изучается возможность и целесообразность применения цетуксимаба в составе лекарственных комбинаций.

медиана — 6,7 мес, в контроле — 4,7 мес), а также безрецидивную выживаемость (9,7 до 8,0 нед.) и вызывает симптоматический эффект при удовлетворительной переносимости. Международное исследование TRUST с участием более 7000 больных НМРЛ, получавших эрлотиниб, подтвердило эти данные.

Эффективность ингибиторов тирозинкиназ EGFR зависит от генетической характеристики опухоли (мутаций генов EGFR и KRAS), причем наличие мутации гена EGFR положительно коррелирует с эффективностью, а мутации KRAS являются неблагоприятным признаком.

За последние 10 лет таргетные препараты уверенно вошли в арсенал современной противоопухолевой химиотерапии и стали неотъемлемым компонентом комбинированной терапии гемобластозов и ряда солидных опухолей, в первую очередь РМЖ с гиперэкспрессией HER2 и GIST, при которых использование этих препаратов жизненно необходимо.

Таргетные препараты позволили улучшить результаты химиотерапии метастатического КРР, ПКР головы и шеи, НМРЛ и впервые открыли некоторые перспективы для больных с метастатическим раком почки.

alt

Особое значение приобретает проблема уточнения показаний для использования этих препаратов, т.е. вопрос разработки биомаркеров, позволяющих индивидуализировать терапию, оценивая перспективность применения препарата у конкретного больного, а также фармакоэкономические проблемы, связанные с высокой стоимостью таргетных препаратов.

Н.И. Переводчикова

Опубликовал Константин Моканов

Таргетная терапия призвана бороться с раком. Что же такое рак? Это неконтролируемый процесс роста и деления клеток организма, эти разросшиеся клетки проникают в соседние органы, образуя метастазы. Толчком для начала развития ракового заболевания могут выступать различные факторы:

  • Обилие вредных веществ вокруг нас;
  • Курение;
  • Хронические болезни;
  • Наследственность;
  • Сбой в иммунной и гормональной системах.

И это далеко не полный список факторов, способных запустить опасный механизм роста раковых клеток.

Клиническое применение таргетных препаратов

Таргетная терапия при раке

, винкаалкалоиды, таксаны, ингибиторы топоизомеразы) состоит в том, что первые действуют направленно на молекулы, участвующие в процессе канцерогененза, а вторые, также обладающие специфической направленностью, имеют своей точкой приложения такие общебиологические процессы, как синтез

и митоз.

иматиниба мезилат (Гливек), гефитиниб (Иресса), эрлотиниб (Тарцева), сунитиниб (Сутент), лапатиниб (Тайкерб), дазатиниб (Спрайсел), сорафениб (Нексавар), нилотиниб (Тасигна), темсиролимус (Торисел), эверолимус (Афинитор);

короткие синтетические отрезки ДНК, связывающиеся с рибонуклеиновой кислотой (РНК), — антисмысловые нуклеотиды: облимерсен (Генасенс); природные соединения (Неовастат, флавоперидол); вирусы (AdP53, ONIX-015).

1) нацеленные на пути передачи сигнала в опухолевой клетке2) нацеленные на уникальный фенотип опухолевой клетки.

Последняя группа включает используемые в онкогематологии МКА, распознающие и блокирующие специфические нерецепторные антигены на поверхности клеток и оказывающие прямое цитотоксическое действие на эти клетки.

К таким препаратам относятся гуманизированное мышиное антитело к поверхностному антигену CD20 В-клеток — ритуксимаб (Мабтера), с успехом используемое при В-клеточных неходжкинских лимфомах (НХЛ) и хроническом лимфолейкозе (ХЛЛ), а также гуманизированное мышиное МКА алемтузумаб против гликопротеида CD52 на поверхности В- и Т-клеток, естественных киллеров (NK), моноцитов и макрофагов, также используемое при В-клеточном ХЛЛ.

На базе этих МКА созданы конъюгаты с токсинами — гемтузумаб озогамицин (Милотарг), а также радиоиммуноконъюгаты — ибритумомаб тиуксетан (Зевалин) и 13,1 тозитумомаб (Бексар).

Основной принцип действия таргетных препаратов первой группы, т.е. блокирующих передачу сигнала, базируется на том, что в норме лиганды (молекулы гормонов, цитокинов, факторов роста и др.) взаимодействуют с рецепторами клетки, а те передают сигнал через сеть молекул, преимущественно белковых киназ к ядру, что определяет способность клетки к пролиферации, дифференцировке, апоптозу, адгезии, ангиогенезу.

HER1, ErbB1), EGFR2 (HER2, ErbB2), EGFR3 (HER3, ЕгЬВЗ), EGFR4 (HER4, ErbB4). Рецепторы представляют собой гликопротеиды, состоящие из трех доменов: экстрацеллюлярного, обладающего способностью связываться с лигандом, трансмембранного и интрацеллюлярного, обладающего тирозинкиназной активностью.

При связывании лиганда, например EGF, с экстрацеллюлярным доменом рецептора происходит димеризация, т.е. объединение двух связанных с лигандом рецепторов в единый функциональный комплекс с последующим аутофосфорилированием тирозинкиназы внутриклеточного домена рецептора, что обеспечивает передачу сигнала внутрь клетки и затем внутриклеточную передачу его к ядру.

• блокаду циркулирующих лигандов;• блокаду связывания лигандов с экстрацеллюлярным доменом рецептора;• ингибицию тирозинкиназ внутриклеточного домена рецептора, что ведет к блокаде фосфорилирования, нарушая передачу сигнала от рецептора к молекулам, осуществляющим внутриклеточную передачу сигнала;• внутриклеточную ингибицию белков, осуществляющих интрацеллюлярную передачу сигнала.

Примером блокады путем нейтрализации лиганда до его возможного связывания с рецептором служит применение бевацизумаба — МКА к фактору роста эндотелия сосудов (VEGF), циркулирующему в крови; примером блокады путем конкурентного связывания с экстрацеллюлярным доменом рецептора — использование МКА к EGFR1 цетуксимаба и панитумумаба.

Трастузумаб — МКА к рецептору HER2, лиганд которого неизвестен, блокирует этот рецептор, связываясь с его экстрацеллюлярным доменом.

Блокаду активности внутриклеточного домена EGFR1 осуществляют малые молекулы — ингибиторы тирозинкиназэрлотиниб и гефитиниб.

«Инвитро»

Двойной ингибитор тирозинкиназ лапатиниб блокирует активность внутриклеточного домена рецепторов EGFR1 и HER2 (EGFR2).

Внутриклеточную блокаду передачи сигнала осуществляют мультитаргетные ингибиторы киназ иматиниб, дазатиниб, сунитиниб, сорафениб, причем два последних препарата ингибируют рецепторы VEGF и тромбоцитарного фактора роста (PDGF), оказывая антиангиогенное действие, благодаря чему их обычно относят к антиангиогенным препаратам.

Ингибиторы белка mTOR (мишень рапамицина у млекопитающих), внутриклеточной серин-треониновой киназы, регулирующей пролиферацию клеток и ангиогенез, темсиролимус и эверолимус оказывают противоопухолевое действие при раке почки.

В процессе развития опухоли важнейшую роль играет неоангиогенез, определяющий возможность роста и метастазирование опухоли и, соответственно, служащий перспективной мишенью таргетной терапии. Наиболее практически ценным препаратом из группы ингибиторов ангиогенеза оказался бевацизумаб — рекомбинантное гуманизированное МКА к VEGF.

Блокада VEGF с помощью бевацизумаба ведет к ингибиции неоангиогенеза и вызывает противоопухолевый эффект при колоректальном раке (КРР), раке молочной железы (РМЖ), раке почки, немелкоклеточном раке легкого (НМРЛ).

Ктаргетным относятся также препараты, влияющие на деградацию белков, в частности действующие на протеасомы. При миеломной болезни с успехом используется бортезомиб (Велкейд), ингибирующий функцию протеасомы 26S, которая отвечает за внутриклеточную деградацию белка.

, огромное количество таргетных препаратов изучалось и изучается сточки зрения возможности их использования в клинике.

На сегодняшний день практическое применение получило 17 препаратов, используемых как в онкогематологии, так и при лечении солидных опухолей (табл. 3.1).

По своему строению они являются МКА либо синтетически малыми молекулами — ингибиторами протеинкиназ.

Для получения современных препаратов используются гуманизированные (содержащие мышиный вариабельный домен и человеческий константный домен) и химерные антитела (мышиный IgG представлен только вариабельными участками, ответственными за распознавание антигена, а остальная часть вариабельного домена и константный домен являются фрагментами человеческого IgG).

Такими препаратами являются МКА к EGFR — трастузумаб (Герцептин) и цетуксимаб (Эрбитукс), а также МКА к VEGF — бевацизумаб (Авастин). Недавно вошедший в практику панитумумаб (Вектибикс) является полностью гуманизированным МКА к EGFR1.

Особую подгруппу составляют препараты, являющиеся нерецепторными МКА к антигену С20 В-клеток — ритуксимаб и к антигену CD52 В- и Т-лимфоцитов — алемтузумаб и их конъюгаты, используемые в терапии гемобластозов.

К синтетическим ингибиторам протеинкиназ относятся малые молекулы ингибиторы тирозинкиназ EGFR гефитиниб, эрлотиниб и лапатиниб, а также мультитаргетные ингибиторы протеинкиназ (иматиниб, дазатиниб, нилотиниб, сунитиниб, сорафениб) и ингибиторы киназы mTOR (темсиролимус и эверолимус).

Таблица 3.1. Таргетные препараты, получившие клиническое применение

Учитывая механизм действия таргетных препаратов, теоретически их применение оправдано лишь у больных, опухоли которых содержат конкретные мишени для воздействия этих препаратов. Так, гуманизированное МКА к EGFR (HER2) — трастузумаб (Герцептин) эффективно у 26% больных при РМЖ в случае гиперэкспрессии или амплификации HER2 и не работает при HER2-негативных опухолях.

Эффективность ингибиторов тирозинкиназы EGFR1 гефитиниба и эрлотиниба при НМРЛ связана с наличием мутаций гена EGFR. Наличие мутаций в виде делеций экзонов 19 и 21 и увеличение копий гена EGFR по результатам FISH (флюоресцентная гибридизация in situ) положительно коррелируют с эффективностью ингибиторов тирозинкиназы.

Характерно, что мутации тирозинкиназного домена EGFR чаще встречаются при аденокарциноме легкого и, особенно, при бронхиолоальвеолярном раке легкого у никогда не куривших женщин азиатского происхождения.

При метастатическом КРР применение цетуксимаба достоверно улучшает результаты терапии в режиме FOLFIRI только у больных с немутантным (диким) геном KRAS.

Токсичность таргетных препаратов своеобразна и отличается от таковой большинства классических цитостатиков. При меньшем угнетающем действии на кроветворение эти препараты чаще вызывают кожные сыпи, диарею, аллергические реакции, нарушение общего состояния, усталость.

Препараты, имеющие своей мишенью EGFR (эрлотиниб, гефитиниб, цетуксимаб), вызывают характерные кожные изменения — акнеподобные высыпания, что нередко положительно коррелирует с эффективностью этих препаратов.

«Диа-М»

Токсичность каждого таргетного препарата имеет свои особенности. Так, трастузумаб обладает кардиотоксичностью, что ограничивает возможности его комбинации с антрациклинами, а при использовании бевацизумаба описано редкое, но опасное осложнение — гастроинтестинальные перфорации. При терапии сорафенибом лимитирующей токсичностью служит ладонно-подошвенный синдром (ЛПС).

Противоопухолевая активность и переносимость таргетных препаратов изучаются в процессе клинических испытаний, методика которых в принципе отличается от традиционных клинических испытаний классических цитостатиков.

Таргетные препараты оказывают в основном цитостатическое, а не цитотоксическое действие, поэтому основным клиническим критерием их эффективности служит время до прогрессирования и выживаемость больных.

  • Первое – блокировка деления раковой клетки. Лекарства разрушают сложившиеся процессы на биохимическом уровне, берут под контроль жизнедеятельность раковой клетки, не дают ей разможаться и расти.
  • Второе – остановка процесса деления раковых клеток и, как следствие, невозможность поражать новые области организма. Для роста, деления, питания раковых  клеток нужны собственные кровеносные сосуды. Новая таргетная химиотерапия препятствует их образованию.
  • Третье – регулировака иммунных процессов в организме человека. Терапия помогает иммунитету распознавать клетки рака, которые были образованы из здоровых клеток организма и не были распознаны как проблема. В этом случае можно рассматривать таргетную терапию как прививку. В организм вводят микродозы мертвых клеток рака и организм сам учится отличать здоровые клетки от мутировавших.

Заболевание

Препарат таргетной терапии

Рак мозга
Рак груди
  • Эверолимус,
  • Тамоксифен,
  • Торемифен,
  • Трастузумаб,
  • Фулвестрант,
  • Анастрозол,
  • Эксеместан
Рак шейки матки
Колоректальный рак
  • Цетуксимаб,
  • Панитумумаб,
  • Бевацизумаб,
  • Рамицирумаб
Рак головы
Рак почки
  • Бевацизумаб,
  • Сорафениб,
  • Сунитиниб,
  • Темсиролимус,
  • Акситиниб
Лейкемия
  • Третиноин,
  • Имптиниба мезилат,
  • Дазатиниб,
  • Нилотиниб,
  • Ритуксимаб,
  • Ибрутуниб,
  • Алемтузумаб
Рак печени
Рак легких
  • Бевацизумаб,
  • Сризитиниб,
  • Эрлотиниб,
  • Гефитиниб,
  • Рамуцирумаб
Лимфома
  • Зевалин,
  • Ибрутиниб,
  • Вориностат,
  • Ромидепсин
Меланома
  • Вемурафениб,
  • Траметиниб,
  • Дабрафениб,
  • Ниволумаб
Рак яичников
Рак простаты
  • Кабазитаксел,
  • Ензалутемид,
  • Абиратерона ацетат
Рак маточных труб
Эндокринные опухоли
Базальная карцинома
Опухоли шеи

Таргетная терапия рака почки

ипилимумаб, алемтузумаб, бевацизумаб (применяется при опухолях ЦНС, толстой кишки, молочной железы, лёгкого; исследуется его воздействие на саркому), ритуксимаб (при неходжкиновских лимфомах), цетуксимаб (некоторые виды рака толстого кишечника и лёгких), трастузумаб (опухоли молочной железы) и др.

Узнать подробности проведения таргетной терапии в Юсуповской больнице, записаться на приём для назначения соответствующего лечения можно по телефону.

Когда назначают таргетную терапию

  • Если тяжелое состояние больного препятствует использованию обычных схем воздействия химиопрепаратами;
  • Для уменьшения дозировки химиопрепаратов и облучения (если они сочетаются);
  • Для предупреждения рецидива заболевания, профилактики метастаз и остановки роста опухоли.

Конечно, таргетные средства не могут способствовать совершенному исчезновению раковой опухоли, но останавливают ее рост, что не менее важно при таком заболевании. Так как с хроническим процессом онкологический больной сможет прожить долгое время, а лекарственные средства смогут сдерживать не только развитие самой опухоли, но и развитие метастаз.

Список литературы

  • МКБ-10 (Международная классификация болезней)
  • Юсуповская больница
  • Черенков В. Г. Клиническая онкология. — 3-е изд. — М.: Медицинская книга, 2010. — 434 с. — ISBN 978-5-91894-002-0.
  • Широкорад В. И., Махсон А. Н., Ядыков О. А. Состояние онкоурологической помощи в Москве // Онкоурология. — 2013. — № 4. — С. 10—13.
  • Волосянко М. И. Традиционные и естественные методы предупреждения и лечения рака, Аквариум, 1994
  • John Niederhuber, James Armitage, James Doroshow, Michael Kastan, Joel Tepper Abeloff’s Clinical Oncology — 5th Edition, eMEDICAL BOOKS, 2013

Наши специалисты